dR symbol


När verkar insulinet från en pump?
Simuleringar visar oväntade resultat

Stefan Du Rietz  (e-post: sdr (snabel-a) denna domän)


Inledning

De nya snabbverkande insulinanalogerna (lispro och aspart) har blivit populära hos pumpanvändare, eftersom de antas möjliggöra en mer flexibel anpassning av insulintillförseln till det varierande behovet. Dock verkar kunskapen om hur detta kvantitativt fungerar vara begränsad, p.g.a. att reglerteori och signalbehandling används mycket sparsamt inom diabetesforskningen.

Förutom att absorptionen (transporten från injektionsstället till blodet) av insulinet är fördröjd, tar det också därefter tid innan insulinet från blodet via kapillärerna når interstitialvätskan (som omger cellerna i hela kroppen) där det verkar. Och denna senare fördröjning är inte mindre med analoger än med vanligt snabbinsulin, eftersom båda är monomera i den låga koncentration som råder i blodet.

Då insulinverkan är större än behovet, sjunker glukosnivån med tiden i cirkulationen och då insulinverkan är mindre än behovet stiger glukosnivån med tiden. Därför blir insulinets påverkan av glukosnivån ytterligare fördröjd.

Den framtagna modellen av insulin aspart kan användas till simulering av insulinverkan efter olika infusionsprofiler. Infusionen (i U/min) är insignal till modellen och insulinverkan (ökat upptag av glukos i g/min) är utsignal. Eftersom dynamiken hos lispro är mycket lik dynamiken hos aspart [1], kan modellen användas även för lispro.

Det är välkänt att insulinabsorptionen varierar från injektion till injektion, även intraindividuellt inom samma område. Man ska därför tolka alla simulerade förlopp som typiska. I verkligheten kan dynamiken vara avsevärt både snabbare och långsammare.

Förutom impulssvaret (se figur) brukar man använda stegsvaret för att karakterisera ett dynamiskt system. Detta visas i fig. 1. Eftersom ett enhetssteg är integralen av en enhetsimpuls, blir stegsvaret integralen (den ackumulerade ytan under kurvan) av impulssvaret.

Stegsvar för verkan
Tid [tim]
Figur 1. Insulinverkan efter infusionssteg vid tiden 0

Man ser här hur långsamt insulinverkan ökar efter en stegvis ökning av infusionen. Först mer än 2½ timmar efter ökningen av insulininfusionen har 50% av ökningen av insulinverkan uppnåtts och 90% av ökningen uppnås inte förrän efter 5½ timmar.

För att beräkna svaret på en godtyckligt varierande insignal används en matematisk metod kallad faltning. Man delar upp insignalen i ett stort antal små impulser som var och en är proportionell mot den lokala signalamplituden (-styrkan). Utsignalen bildas genom addition av svaren på dessa ingångsimpulser när man låter deras antal gå mot oändligheten och den individuella storleken gå mot noll, samtidigt som deras ackumulerade yta är densamma som insignalens integral.

Insulinbehov under natten

Under sömn minskar insulinsekretionen hos friska liksom glukosanvändningen [2]. Att leverns glukosproduktion då minskar (trots den lägre insulinnivån) visar att den styrs av glukosbehovet och inte av insulinnivån. Därför kan man inte vid fasta utifrån studier med "artificiell pankreas" dra slutsatser om insulinbehovet [3]. Nya mätningar med "kontinuerliga" metoder (CGMS) visar också att frekventa och långvariga nattliga hypoglykemier är vanliga hos individer med typ 1-diabetes [4,5].

För undvikande av glukosbrist under första delen av natten bör alltså den basala insulininfusionen då minskas. I fig. 2 visas den resulterande insulinverkan av en 6 timmars konstant sänkning av infusionen, från 0,5 U/h (enheter/tim) till 0,3 U/h.

6 tim reducerad
tid [kl.]
Figur 2. Insulininfusion [U/h] (heldragen) och -verkan (streckad)

För att, med samma totala insulinmängd, ge en snabbare ändring av insulinverkan, har infusionsförloppet i fig. 3 modifierats [6].

SDR nattinfusion
tid [kl.]
Figur 3. Insulininfusion [U/h] (heldragen) och -verkan (streckad)

Hos författaren har denna nattliga profil medfört att blodglukosvärdet (BG) mitt i natten (som alltid mäts) upphört att ofta vara för lågt. Eftersom insulinbehovet hela tiden varierar till synes slumpmässigt [7] måste emellertid insulinnivån ofta (då BG på kvällen eller mitt i natten är för högt) ökas med en anpassad mindre bolus.

Snabbare bolus

Även med analoger blir verkan av en bolus i allmänhet inte tillräckligt snabb vilket leder till postprandiell hyperglykemi [3]. Det vore därför en fördel med en kortare verkan för att bättre motsvara insulinbehovet vid en måltid. Ett sätt att åstadkomma detta visas i fig. 4.

Specialbolus
Tid efter bolus [min]
Figur 4. Y-axeln graderad i U/h.
a. Verkan av 5U bolus med samtidig basinfusion om 0,5U/h (övre heldragen kurva).
b. Basinfusion avbruten under 4 tim, d.v.s. miskad med 2U (undre heldragen kurva) och resulterande verkan (långstreckad kurva).
c. Verkan av 7U bolus med samtidigt avbruten basinfusion (kortstreckad kurva).

Resultatet av att kombinera en större bolus med ett avbrott i basinfusionen blir att samma insulinmängd får sin verkan omfördelad i tiden så att den blir mer koncentrerad. Praktiskt åstadkommer man detta genom att samtidigt med en bolus programmera en temporary basal rate med en anpassad varaktighet och storleken noll.

Med en större bolus minskar förbättringen eftersom avbrottet i basinfusionen då utgör en mindre andel av bolusdosen.

Förlängd bolus

Den senaste generationens pumpar har även s.k. "square bolus", d.v.s. istället för att ge hela dosen så snabbt som möjligt infunderas den under en inställbar tid, vilket påstås vara förmånligt vid en måltid som är utdragen i tiden. Simulering visar emellertid att detta endast fördröjer hela förloppet.

Fig. 5 visar verkan av en normal bolus vid tiden = 0:

Normal bolus
tid [min]
Figur 5. Bolus, oändlig höjd (heldragen) och resulterande insulinverkan [%] (streckad)

Som jämförelse visar fig. 6 verkan av samma insulinmängd given som "square bolus" under 1 timme.:

1 tim bolus
tid [min]
Figur 6. Bolusinfusion=369% under 60 min. (heldragen med osynlig överdel) och resulterande insulinverkan [%] (streckad)

Och slutligen visar fig. 7 verkan av samma insulinmängd given som "square bolus" under 3 timmar.:

3 tim bolus
tid [min]
Figur 7. Bolusinfusion=123% under 180 min. (heldragen med osynlig överdel) och resulterande insulinverkan [%] (streckad)

En förlängd verkan approximeras mycket bättre med större delen av mängden som en normal bolus före måltiden och sedan en ny bolus med den resterande mängden efter en tid. I fig. 8 har 16,7% av den totala måltidsdosen givits som ny bolus efter 2 timmar.

Dubbel bolus 2 tim
tid [min]
Figur 8. Separata bolusar (heldragna) och resulterande insulinverkan [%] (streckad)

Och i fig. 9 har 32,4% av den totala måltidsdosen givits som ny bolus efter 2½ timmar.

Dubbel bolus 2½ tim
tid [min]
Figur 9. Separata bolusar (heldragna) och resulterande insulinverkan [%] (streckad)

På detta sätt uppnår man att insulinverkan stiger mycket snabbare och hålls relativt konstant under en längre tid, viket var avsikten med den förlängda bolusen.

Motion

Vid motion försöker man ofta minska insulinverkan tillfälligt för att undvika hypoglykemi. Simulering visar emellertid att det inte är möjligt. Som exempel visar fig. 10 vad som händer med insulinverkan vid en halvering av basinfusionen under en timmes motion.

temp. minskn. 60 min.
tid [min]
Figur 10. Insulininfusion (heldragen) och resulterande verkan (streckad) [%]

Man ser vilken fördröjd och liten verkan som fås av den tillfälliga sänkningen av infusionen.

Inte ens med en total avstängning av basinfusionen under 30 minuter (för samma totala minskning av insulintillförseln) hinner någon nämnvärd minskning av insulinverkan uppstå på en timme, vilket fig. 11 visar.

temp. minskn. 30 min.
tid [min]
Figur 11. Insulininfusion (heldragen) och resulterande verkan (streckad) [%]

Som tidigare visats finns rester av insulinverkan av bolus kvar under förhållandevis lång tid efter måltid (fig. 4 och 5). På fig. 4 ser man att insulinverkan är fördubblad relativt den basala ännu nära 5 timmar efter en bolus som är 10 gånger större än den insulinmängd som basalt infunderas varje timme. Därför blir den relativa minskning av insulinverkan man då får vid avbrott i basinfusionen ännu mindre.

Det är den fördröjda insulinsignalen som även dämpar leverns glukosproduktion [8]. Vid insulinbehandlad typ 1-diabetes råder mesta tiden perifer hyperinsulinemi. Adrenalin och glukagon kan då inte öka leverns glukosproduktion på grund av att samtidigt även den portala insulinnivån är förhöjd [9] och därför måste musklernas ökade upptag av glukos under motion kompenseras med oral glukostillförsel före och/eller under motionen.

Detta visar också att det i samband med motionstillfällen nära efter en måltid inte är möjligt att reglera blodglukos med en insulinpump vars subkutana infusionshastighet styrs från en mätanordning för blodglukos. Inte heller med intraperitonell insulininfusion [10,11] är det sannolikt att insulinverkan kan minskas så snabbt efter en måltid att leverns glukosproduktion då hinner kompensera musklernas ökade glukosupptag vid motion. Detta har dock inte undersökts.

OBS! Om basinsulininfusionen är korrekt inställd så att BG ej ändras efter en överhoppad måltid, visar egna experiment [opublicerade] att styrningen av leverns glukosproduktion fungerar normalt vid motion då denna basala insulinnivå råder, d.v.s. tillräckligt lång tid har förflutit efter en bolus. BG minskar då ej av motionen.


Referenser:

  1. Plank J, Wutte A, Brunner G, Siebenhofer A, Semlitsch B, Sommer R, Hirschberger S, Pieber TR: "A Direct Comparison of Insulin Aspart and Insulin Lispro in Patients With Type 1 Diabetes." Diabetes Care 25:2053-2057, 2002. Abstract
  2. Clore JN, Nestler JE, Blackard WG: "Sleep-associated fall in glucose disposal and hepatic glucose output in normal humans. Putative signaling mechanism linking peripheral and hepatic events." Diabetes 38: 285-90, 1989. Abstract
  3. Vague P, Moulin JP, Souid J, Lassmann V, Vialettes B: "Overnight basal insulin requirements in insulin dependent diabetics." Diabete Metab 9: 288-91, 1983. Abstract
  4. Boland E, et al.: "Limitations of conventional methods of self-monitoring of blood glucose." Diabetes Care 24: 1858-62, 2001. Abstract
  5. Kaufman FR, Austin J, Neinstein A, Jeng L, Halvorson M, Devoe DJ, Pitukcheewanont P: "Nocturnal hypoglycemia detected with the continuous glucose monitoring system in pediatric patients with type 1 diabetes." J Pediatr 141(5): 625-30, 2002. Abstract
  6. Ljung L: Reglerteori – Moderna analys- och syntesmetoder, Studentlitteratur, Lund, 1981.
  7. Du Rietz S: Personlig erfarenhet, statistiskt verifierad. Ska publiceras.
  8. Bergman RN: "New concepts in extracellular signaling for insulin action: the single gateway hypothesis." Recent Prog Horm Res 52: 359-85; discussion 385-7, 1997. Abstract
  9. Shilo S, Sotsky M, Shamoon H: "Islet hormonal regulation of glucose turnover during exercise in type 1 diabetes." J Clin Endocrinol Metab 70: 162-72, 1990. Abstract
  10. Gooch BR, Abumrad NN, Robinson RP, Petrik M, Campbell D, Crofford OB: "Exercise in insulin-dependent diabetes mellitus: the effect of continuous insulin infusion using the subcutaneous, intravenous, and intraperitoneal sites." Diabetes Care 6: 122-8, 1983. Abstract
  11. Oscarsson PR, Lins PE, Wallberg-Henriksson H, Adamson UC: "Metabolic and hormonal responses to exercise in type 1 diabetes patients during continuous subcutaneous, as compared to continuous intraperitoneal, insulin infusion" Diabetes Metab 25: 491-7, 1999. Abstract

du Rietz > Typ 1-diabetes

Valid XHTML 1.0! Valid CSS!