dR symbol


Modell av insulinabsorption och -verkan

Stefan Du Rietz  (e-post: sdr (snabel-a) denna domän)


Användning av systemidentifiering

Som grund för modellbygge används signaler från mätningar på systemet tillsammans med kunskaper om systemets fysiska beskaffenhet [1].

En tillståndsmodell av ett linjärt tidsinvariant system skrivs som [2]

x-prick = A x + B u
y = C x + D u

där x är en n-dimensionell tillståndsvektor, x-prick är tillståndsvektorns tidsderivata, u är en r-dimensionell insignalvektor och y är en p-dimensionell utsignalvektor. A, B, C och D är parametermatriser. Ordningen är n, längden av vektorn x, d.v.s. antalet integreringar.

I det fall som följer har signalerna hämtats från en forskningsrapport om absorption och verkan efter injektion av insulin aspart och vanligt snabbinsulin [3]. Dessa tidsdiskreta signaler som gäller efter abdominell injektion visas här med symboler (o) medan modellens kontinuerliga signaler visas med heldragna linjer.

Observera att den refererade rapportens diagram visar medelvärden över tiden av flera individer, vilket filtrerar den ursprungliga informationen. På detta sätt jämnas förloppen ut – om varje kurvas topp ligger vid olika tider, får medelvärdeskurvan en mer utdragen och tillplattad topp. De intressanta skillnaderna mellan olika kurvor syns inte heller. Det här är tyvärr vanligt i diabeteslitteraturen. Anledningen till att man gör så är att de ofta mycket stora slumpmässiga mätfelen syns mindre efter medelvärdesbildning.

Dock anges i rapporten för aspart tiden för maximal plasmakoncentration till 52 ± 20 min. och tiden för maximal verkan till 94 ± 46 min. (en anmärkningsvärt stor variation: CV = 49%). Eftersom den angivna medelvärdestiden för maximal verkan inte stämmer med diagrammet, kan man anta antingen att de individuella förloppens toppar har mycket olika amplitud och/eller att störningar i mätvärdena förskjutit topparna i tiden. Den första felkällan kunde ha undvikits med normalisering av den individuella ytan under kurvan och den andra med lämplig filtrering av de individuella datasekvenserna.

Absorption av aspart

Med absorption avses transporten från (den här subkutana) injektionsdepån till blodet. Vid den höga koncentration som insulinet har i injektionsvätskan associerar molekylerna i vanligt snabbinsulin till hexamerer (komplex av sex molekyler). Dessa kan ej passera kapillärväggarna till blodet. Först då insulinet spätts ut i interstitialvätskan (vilket sker långsamt p.g.a. de stora molekylerna) kan dess molekyler dissociera till dimerer (komplex av två molekyler) och monomerer (enskilda molekyler) som kan passera kapillärväggarna.

I de nya snabbverkande insulinanalogerna har insulinmolekylen modifierats så att associationen till hexamerer minskar, varför absorptionen sker snabbare. Modifieringen har inte medfört minskning av den anabola effekten.

Insulinabsorptionen brukar presenteras som plasmakoncentrationens variation med tiden efter en injektion (som utgör en impuls). Eftersom dess impulssvar startar från noll måste absorptionen modelleras som utsignalen från det 2:a tillståndet i ett system av minst 2:a ordningen. En identifiering av parametrarna ger det kontinuerliga impulssvaret i figur 1.

Absorption av aspart
Tid efter injektion [tim.]
Figur 1. Mätvärden för plasmakoncentration av insulin (o) och modellens kontinuerliga impulssvar (—).

Avsikten med denna modell är endast att simulera verkan av insulinet. Det ställs därmed inga större krav på detaljtrohet i dess delar, varför någon analys av residuer i modellens absorptionssignal ej har bedömts erforderlig.

Verkan av aspart

Det intressanta är inte plasmakoncentrationen utan verkan av insulinet, som är ytterligare fördröjd. Det tar tid innan insulinet från blodet via kapillärväggarna når interstitialvätskan (som omger cellerna i hela kroppen) där det verkar. Denna tid skiljer sig inte mellan analoger och vanligt insulin eftersom alla är monomera i den låga koncentration som råder i blodet.

Nu har vi alltså ett system av minst 3:e ordningen. Impulssvaret hos ett sådant kännetecknas av att derivatan startar från noll. Man får en fördröjning innan utsignalen börjar stiga – syns tydligt i figur 2.

Mätningen av insulinverkan har gjorts med en s.k. "euglycaemic clamp". En intravenös infusion av glukos styrs så att blodglukoskoncentrationen hålls konstant på en normal nivå oberoende av insulinnivån. På så sätt kommer glukosinfusionen att motsvara insulinverkan. Tyvärr har man vid styrningen av glukosinfusionen använt alltför primitiva reglermetoder, varför kurvan – trots medelvärdesbildningen – har blivit mycket ojämn.

Impulssvar för verkan
Tid efter injektion [tim]
Figur 2. Mätvärden för glukosinfusionshastighet, vilken motsvarar insulinets verkan (o) och modellens kontinuerliga impulssvar (—).

Eftersom den använda modellen är linjär, missar den att toppen på kurvan är tillplattad. Detta beror på att insulinverkan bara är proportionell vid lägre insulinnivåer för att mättas något vid de höga nivåer som använts vid mätningarna [4]. Eftersom olineariteten ligger efter de element som påverkar systemdynamiken, har den ingen effekt på denna. Olineariteten har också i övrigt förhållandevis liten betydelse vid de simuleringar som modellen ska användas till, eftersom insulinnivåerna vid dessa är betydligt lägre än vid denna topp.

Användning av modellen för simulering av insulinverkan med pump visas på nästa sida.


Referenser:

  1. Ljung L, Glad T: Modellbygge och simulering. Studentlitteratur, Lund, 1991.
  2. Åström KJ: Reglerteori. Almqvist & Wiksell, Uppsala, 1976.
  3. Mudaliar SR et al: "Insulin Aspart (B28 Asp-Insulin): A Fast-Acting Analog of Human Insulin. Absorption kinetics and action profile compared with regular human insulin in healthy nondiabetic subjects." Diabetes Care 22: 1501-6, 1999. Abstract Särtryck (pdf)
  4. Natali A et al: "Dose-response characteristics of insulin action on glucose metabolism: a non-steady-state approach." Am J Physiol 278: E794-E801, 2000. Abstract Särtryck (pdf)

du Rietz > Typ 1-diabetes

Valid XHTML 1.0! Valid CSS!